喷雾剂的制备技术及注意事项的立项报告

第一节  喷雾剂的简介

喷雾剂，系指原料药物或与适宜辅料填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜及皮肤等的制剂。 有别于气雾剂，气雾剂喷出药物的动力为抛射剂，如氟氯烷烃（现多不用）、氢氟烷烃、二甲醚等。（立项报告）

第二节  喷雾剂的制备技术

① 喷雾剂应在相关品种要求的环境配制，如一定的洁净度、灭菌条件和低温环境等。

② 根据需要可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等附加剂，在确定制剂处方时，抑菌剂的抑菌效力应符合抑菌效力检查法（中国药典 通则1121）的规定。所加附加剂对皮肤或黏膜应无刺激性。

③ 喷雾剂装置中各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起作用的材料制备。

④ 溶液型喷雾剂的药液应澄清；乳状液型喷雾剂的液滴在液体介质中应分散均匀；混悬型喷雾剂应将药物细粉和附加剂充分混匀、研细，制成稳定的混悬液。经雾化器雾化后供吸入用的雾滴（粒）大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm以下。

⑤ 除另有规定外，喷雾剂应避光密封贮存。

⑥ 供雾化器用的吸入喷雾剂和定量吸入喷雾剂应为无菌制剂。

 第三节  喷雾剂的种类

喷雾剂按内容物组成分为溶液型、乳状液型或混悬型。按用药途径可分为吸入喷雾剂、鼻用喷雾剂及用于皮肤、黏膜的非吸入喷雾剂。按给药定量与否，喷雾剂还可分为定量喷雾剂和非定量喷雾剂。其中，供雾化器用的吸入喷雾剂系指通过连续型雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液；定量吸入喷雾剂系指通过定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。

目前，临床应用较多的喷雾剂有口腔喷雾剂和鼻用喷雾剂两种亚型。

①口腔喷雾剂

口腔黏膜给药具有药物吸收快、酶活性低、可避免肝脏首过效应、给药方便等优点，成为多肽、蛋白及疫苗类药物有开发前景的非注射给药途径之一。在众多的口腔黏膜给药剂型中，口腔喷雾剂制备工艺简单，药物通过与黏膜接触而快速吸收，特别适用于需要迅速起效的药物，宜于不便吞咽的患者及儿童用药。它将药物输送到口腔黏膜或口咽等部位发挥局部作用，药物亦可经该部位黏膜吸收而发挥全身作用。

目前，口腔喷雾剂的应用主要在以下几个方面：⑴治疗局部疾病，口腔喷雾剂已经广泛用于治疗各种口腔和咽喉疾病，如口腔溃疡、咽喉炎、黏膜病、口干病等。Meda Pharmaceuticals公司的盐酸苄达明口腔喷雾剂可缓解咽炎、扁桃体炎、口腔溃疡和口腔术后的疼痛。⑵治疗心血管疾病，口腔喷雾剂用于心血管疾病的治疗可发挥速效作用，FDA于2005年批准了NovaDel制药公司的硝酸甘油舌下喷雾剂用于冠心病和心绞痛的治疗。⑶镇痛，芬太尼口腔喷雾剂用于治疗突发性疼痛，起效迅速，使用方便，患者顺应性高。⑷镇静催眠，2008年FDA批准NovaDel制药公司的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂用于治疗难入睡型失眠，该药可通过口腔黏膜快速吸收，此外，其他镇静药物的口腔喷雾剂也在研制中。⑸糖尿病，加拿大Generex生物技术公司开发的胰岛素口腔喷雾剂（Oral-Lyn）于2007~2009年分别在印度、厄瓜多尔及黎巴嫩等国上市，2010年在加拿大上市，可用于治疗1型和2型糖尿病。

由上可知，口腔喷雾剂可用于治疗多种局部和全身性疾病，然而，由于口腔黏膜的总表面积较小，口腔喷雾剂给药后药物在口腔黏膜的滞留时间通常较短，目前用口腔喷雾剂进行全身给药的制剂产品数量还很有限，特别是大分子和疫苗类药物的口腔喷雾剂还在起步阶段。 [2] 

②鼻用喷雾剂

鼻用喷雾剂是喷雾剂的其中一种亚型。人体的鼻腔气道是由鼻中隔、鼻甲、及开口于鼻窦并覆盖有高度血管化的黏膜软组织构成的，鼻用喷雾剂的给药过程类似于吸入型气雾剂。但喷雾剂喷出的液滴较大，主要停留在鼻腔而不会进入到气管及肺部，通过鼻腔黏膜吸收发挥作用，所以，作用部位又不同于气雾剂。在临床治疗中，鼻用喷雾剂作为一种全新的非注射给药方法，常被用于治疗如疼痛、过敏性鼻炎、糖尿病、鼻窦感染等临床疾病，见表1，其中局部糖皮质激素鼻喷雾剂可以在炎症的各个阶段发挥强大的抗炎、抗水肿效应，并能促进损伤的纤毛上皮修复，是目前治疗鼻粘膜炎症性疾病的一线药物，在临床上占据主要份额。同时，由于生物制药行业的快速发展，对一些口服生物利用度比较低的生物技术药物，如多肽类、蛋白类以及核酸类药物，鼻用喷雾剂或将成为这些药物局部或全身给药的重要途径。

第四节  喷雾剂的注意事项

除另有规定外，喷雾剂应进行以下相应检查。

① 每瓶总喷次 多剂量定量喷雾剂照下述方法检查，应符合规定。

检查方法：取供试品4瓶，除去帽盖，充分振摇，照使用说明书操作，在通风橱内，分别按压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器内（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶总喷次均不得少于其标示总喷次。

② 每喷喷量 除另有规定外，定量喷雾剂照下述方法检查，应符合规定。

检查方法：取供试品4瓶，照使用说明书操作，分别试喷数次后，擦净，精密称定，再连续喷射3次，每次喷射后均擦净，精密称定，计算每次喷量，连续喷射10次，擦净，精密称定，再按上述方法测定3次喷量，继续连续喷射10次后，按上述方法再测定4次喷量，计算每瓶10次喷量的平均值。除另有规定外，均应为标示喷量的80%～120%。凡规定测定每喷主药含量或递送剂量均一性的喷雾剂，不再进行每喷喷量的测定。

③ 每喷主药含量 除另有规定外，定量喷雾剂照下述方法检查，每喷主药含量应符合规定。

检查法：取供试品1瓶，照使用说明书操作，试喷5次，用溶剂洗净喷口，充分干燥后，喷射10次或20次（注意喷射每次间隔5秒并缓缓振摇），收集于一定量的吸收溶剂中，转移至适宜量瓶中并稀释至刻度，摇匀，测定。所得结果除以10或20，即为平均每喷主药含量，每喷主药含量应为标示含量的80%～120%。凡规定测定递送剂量均一性的喷雾剂，一般不再进行每喷主药含量的测定。

④ 递送剂量均一性 除另有规定外，定量吸入喷雾剂、混悬型和乳液型定量鼻用喷雾剂应检查递送剂量均一性，照吸入制剂（中国药典 通则0111）或鼻用制剂（中国药典 通则106）相关项下方法检查，应符合规定。

⑤ 微细粒子剂量 除另有规定外，供雾化器用的吸入喷雾剂应检查微细粒子剂量，照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法（中国药典 附录0951）检查，照各种项下规定的方法，依法测定，计算微细粒子剂量，应符合规定。

⑥ 递送速率和递送总量 除另有规定外，供雾化器用的吸入喷雾剂应检查活性物质递送速率和递送总量，照吸入制剂（中国药典 通则0111）相关项下方法检查，应符合规定。

⑦ 装量差异 除另有规定外，单剂量喷雾剂照下述方法检查，应符合规定。

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