阿司匹林制备方法及注意事项的立项申请

第一节  阿司匹林的简介

阿司匹林(Aspirin,乙酰水杨酸)是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。本品为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。（立项申请）

第二节 阿司匹林的制备方法及作用

阿司匹林经水杨酸乙酰化而得：在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的0.7889倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81～82℃反应40～60min。降温至81～82℃保温反应2h。检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65～70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。

制备的方程式

阿司匹林治疗监测的主要实验室方法有：血小板聚集检测、血小板指数、尿液11-脱氢-TXB2检测、流式细胞术等。

药理作用

药物效应动力学

阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死（AMI），不稳定心绞痛及心肌梗死（MI）二期预防的经典用药。作用原理是阿司匹林通过与环氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，抑制PLT聚集。

COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2（PGI2）过程中的关键限速酶，在人体内有COX-1和COX-2两种形式，COX-1是PLT固有的。临床研究表明，对各种缺血性心脑血管疾病患者以及其他高危人群短期或长期阿司匹林治疗对预防在随后可能发生的心肌梗死、脑卒中、血管性死亡方面有明确的益处，但在最佳剂量和阿司匹林抵抗问题上仍存争议。随着对抗血小板聚集药物研究的不断深入，临床面临的主要问题是确定抗血小板聚集药物的疗效和副作用的实验室监测指标。

①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛（可能作用于下视丘）的可能性；

②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；

③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；

④抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；

⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、从而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。此作用为不可逆性。

药物代谢动力学

口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。该品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。半衰期为15～20小时；水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH，一次服小剂量时约为2～3小时；大剂量时可达20小时以上，反复用药时可达5～18小时。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8～12.5小时。该品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸（salicyluric acid）及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid）。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药（如抗风湿）时可长达7天。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。该品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。

该品可在乳汁中排泄，哺乳期妇女口服650mg，5～8小时后乳汁中药物浓度可达173～483μg/ml，故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。

第三节 阿司匹林的发展历史及注意事项

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔就用水杨酸与乙酸酐合成了乙酰水杨酸，（乙酰化的水杨酸）但没能引起人们的重视。1897年德国化学家费利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。 [2] 

阿司匹林于1898年上市，发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。

1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。根据文献记载，阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。

1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。

当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者是犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。

第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜耳公司的特许，查阅了拜耳公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。

到2015年为止， 阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

阿司匹林用途广泛，但是很多人对它的毒副反应有尽不够了解，而常发生一些问题。这里介绍应用阿司匹林的注意事项，以达到扬长避短的目的。

一、手术前一周应停用，避免凝血功能障碍，造成出血不止。

二、饮酒后不宜用，因为能加剧胃粘膜屏障损伤，从而导致胃出血。

三、潮解后不宜用，阿司匹林遇潮分解成水杨酸与醋酸，服后可造成不良反应。

四、凝血功能障碍者避免使用，如严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏者。

五、溃疡病人不宜使用。患有胃及十二指肠溃疡的病人服用阿司匹林可导致出血或穿孔。

六、哮喘病人应避免使用，有部分哮喘患者可在服用阿司匹林后出现过敏反应，如荨麻疹、喉头水肿、哮喘大发作。

七、孕妇不宜服用。孕后三个月内服用可引起胎儿异常；定期服用，可致分娩延期，并有较大出血危险，在分娩前2-3周应禁用。

八、不宜长期大量服用，否则可引起中毒，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，严重者酸碱平衡失调、精神错乱、昏迷，甚至危及生命。

九、病毒性感染伴有发热的儿童不宜使用，有报道，16岁以下的儿童、少年患流感、水痘或其它病毒性感染，再服用阿司匹林，出现严重的肝功能不全合并脑病症状，虽少见，却可致死。 [96] 

相克药物

阿司匹林是防治血栓的常用药，但是要注意不可与下列药物同时服用：

口服降糖药：降糖灵、优降糖及氯磺丙脲等药物不宜与阿司匹林合用，因为阿司匹林有降血糖作用，可缓解降血糖药的代谢和排泄，使降血糖作用增强，二者合用会引起低血糖昏迷。

催眠药：苯巴比妥（鲁米那）和健脑片可促使药酶活性增强，加速阿司匹林代谢，降低其治疗效果。

降血脂药：消胆胺不宜与阿司匹林合用，否则会形成复合物妨碍药物吸收。

利尿药：利尿药与阿司匹林合用会使药物蓄积体内，加重毒性反应；乙酰唑胺与阿司匹林联用，可使血药浓度增高，引起毒性反应。

消炎镇痛药：消炎痛、炎痛静与阿司匹林合用易导致胃出血；药如非甾体镇痛布洛芬和阿司匹林同用可能引起胃肠道出血。

抗痛风药：丙磺舒、保泰松和苯磺唑酮的治疗作用，可能被阿司匹林拮抗，导致痛风病发作，不宜联用。

维生素：阿司匹林能减少维生素C在肠内吸收，促其排泄，降低疗效；维生素B1能促进阿司匹林分解，加重对胃黏膜的刺激。

激素：长期使用强的松、地塞米松、强的松龙会引起胃、十二指肠，甚至食管和大肠消化道溃疡，阿斯匹林可加重这种不良反应，因此不宜同服。 [97] 

药效提高

由于单体的阿司匹林在人体的作用效果不是很持久，随着医药工业的发展人们将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使聚乙烯醇、醋酸纤维素等聚合物携带乙酰水杨酸的酸酐。当聚合物进入人体后在胃酸的作用下缓慢水解，产生大量的阿司匹林，由于水解过程速率较慢所以阿司匹林的作用效果更具有持续性。

阿司匹林的羧基与聚乙烯醇的醇羟基发生酯化反应，脱去一分子的水就可以得到聚合物，而聚乙烯醇是一个高分子的长链，上面有多个醇羟基，因此就可以携带多个乙酰水杨酸的酸酐，提高阿司匹林的药效。

通过这种方法得到的大分子化合物抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。这对医学有很大的推进作用。

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