半合成抗生素种类及未来展望的产业规划

第一节  半合成抗生素的简介

半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造可以增加其稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。（产业规划）

第二节 半合成抗生素的现状及技术

中国半合成抗生素经过近十几年的发展，现在已经形成多个分支并存，各分支产品相对齐全的格局，各产品链不论如何变化和发展，该类产品都是由为数不多的中间体母核与不同侧链的有机组合，其中主要是从青霉素和头孢菌素发酵的基础原料通过结构改造而来 [3]  。

青霉素钾盐通过化学法、酶法技术对其结构进行改造，可分别得到不同的中间体，如6-氨基青霉烷酸（6-APA）、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）酯，通过各中间体可以合成不同系列的青霉素类或头孢菌素类产品。

头孢菌素钠盐（钾盐）通过化学法或酶法技术，对其结构改造可以得到重要的中间体母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），通过对7-ACA进行基团改造，可以衍生出更独特的中间体，7-ACA和不同的侧链组合则可以派生出几十种重要的半合成头孢产品。

半合成抗生素的改造措施

半合成抗生素研究目的在于通过修饰结构，改进原抗生素的性能，创制出具有特点的新药 [4]  。

1.扩展抗菌谱调节抗生素的脂溶性，改变极性，调整电子分布使之易于透过细菌外膜(如向青霉素侧链导入a-氨基、羧基的氨苄西林、羧苄西林等)。

2.增强抗菌活性增强对青霉素结合蛋白的亲和力，或提高作用部位的反应活性(如导入氨噻肟侧链的第三代头孢菌素与亚胺培南等)。

3.克服耐药性在抗生素分子的适当部位设置立体障碍，降低对钝化酶的结构适应性(如甲氧西林与阿米卡星等)，消去抗生素分子中钝化酶的作用基团(如地贝卡星)，或并用酶抑制剂(如augmentin与舒巴坦/头抱呱酮)等。

4.改善药代动力学性能调节脂水分配系数，制备前药，改造可被代谢与不稳定部分结构，以提高血药浓度，延长半衰期，增大药时曲线下面积。

5.增强稳定性消除分子中的不稳定结构因素，如四环素类的6-羟基(半合成的美他环素、多西环素与米诺环素均无6-羟基)，红霉素的可形成半缩酮而使之失效的9-酮基与6-羟基。

6.适应制剂要求制成适当的盐或酷，以调节溶解度，或除味、去苦、解痛，连接适当运送载体，以定向给药。

7.副作用的利用如利用红霉素增强肠蠕动的副作用，通过结构修饰，探索治疗肠梗阻药物。

第三节 半合成抗生素的种类及展望

1.碳青霉烯类抗生素

上世纪八十年代第一个碳青霉烯亚氨培南上市，随后有培尼培南与美洛培南临床应用。①比阿培南：与亚胺培南相似，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用。治疗呼吸、尿路、腹腔与妇科领域感染的有效率为91%，不良反应少，从未出现中枢神经症状。②厄他培南：治疗各种社区、重度与混合感染都获得良好疗效。③多利培南：抗革兰阳性菌与阴性菌的活性比较平衡，是当前碳青霉烯中抗铜绿假单胞菌活性最强者 。

2.头抱菌素类抗生素

头抱菌素已由第一代发展到第五代，近年已鲜有新品种问市。

3.β-内酰胺类抗生素

包括青霉素类抗生素、青霉烯类抗生素、单环β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂。

4.大环内酯类抗生素

将14元大环内酯的3位糖苷键转变成酮基的化合物称为酮内酷。近年上市的泰利霉素为第一个临床应用的酮内酷，与核糖体有两个以上的结合点，对大环内酯耐药菌尤其对肺炎链球菌有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组织内有较高的药物浓度。②赛霉素，性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌有良好作用。③酮内酷A-217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。

5.四环素类抗生素

耐药性发展严重，30余年研究几无进展，迈入本世纪在结构修饰中有两大发现：①甘氨环素类化合物：是在四环素的9位上连有二甲基甘氨酰(DMG)氨基的四环素，对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用。②氨甲环素类化合物：是在四环素的9位上连有氨甲基的四环素，抗菌谱广，抗耐药性革兰阳性菌作用与万古霉素相似。

6.利福霉素类抗生素

利福霉素类抗生素是重要的抗结核药，从利福霉素衍生物中筛选出的利福拉吉抗结核杆菌与鸟分支杆菌活性比利福平强，对利福平的耐药菌亦有作用。

半合成抗生素的质量问题

1.由于半合成抗生素是由天然抗生素经过化学改造而制得的，因此它们具有天然抗生素中普遍存在的多组分现象。

2.具有化学合成药品中经常存在的同分异构、反应歧化、残留溶剂等引起的共同性质量问题。

3.存在着像半合成刀内酞胺类抗生素中含有微量的高分子过敏性杂质这样的特殊性质量问题。

展望

对于当前国际抗生素在临床治疗上遇到的问题，即致病菌的耐药性成为临床上的棘手问题。抗生素的半合成研究已成为新抗生素开发的重要途径。当前，有许多对临床有效的药物正在近期临床试验中，它们的抗菌活性会更强。只有不断的开发新药，才能满足人们的需求。

 

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