阿仑膦酸钠片适应范围及注意事项的可研报告

第一节  阿仑膦酸钠片的简介

阿仑膦酸钠片，处方药，原研药由默沙东公司（在美国和加拿大被称为默克）研发、生产。阿仑膦酸钠片是治疗骨质疏松症应用历史最长的药物之一。 阿仑膦酸钠片是首个获得美国食品与药物管理局(FDA）批准用于治疗绝经后骨质疏松症的双膦酸盐类药物，也是第一个被美国FDA批准用于治疗男性骨质疏松症的药物。（可研报告）

第二节 阿仑膦酸钠片的适应范围及注意事项

适应症

适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）。

适用于治疗男性骨质疏松以增加骨量。

用法用量

该品只能在每周固定的一天晨起时使用。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，该品应在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。该品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的危险（见[注意事项]）。

如食物中摄入不足，所有骨质疏松患者都应补充钙和维生素D（见[注意事项]）。

老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者（肌酐清除率35-60ml/min）不需要调整剂量。因缺乏相关用药经验，对于更严重的肾功能不全患者（肌酐清除率<35ml/min），不推荐使用该品。

绝经后妇女骨质疏松症的治疗推荐剂量为：

每周1次，1次1片70mg

治疗男性骨质疏松症以增加骨量：

每周1次，1次1片70mg。

不良反应

临床研究

在临床研究中，该品一般耐受性良好。在一些长达5年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不需要停止治疗。

治疗绝经后妇女骨质疏松症

两项（美国和多国）大型、实际上设计完全相同的为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，每天应用该品10mg，结果显示其总的安全性情况与安慰剂组相似。研究者所报告的在≥1%的每天接受该品10mg每天的病人中，所发生的可能、很可能或一定和药物相关且发生率高于安慰剂组的上消化道不良事件包括：腹痛（该品6.6%，安慰剂4.8%）、消化不良（3.6%,3.5%）、食管溃疡（1.5%,0.0%）、吞咽困难（1.0%,0.0%）和腹胀（1.0%,0.8%）。

皮疹和红斑很少发生。

另外，研究者所报告的在≥1%的接受该品10mg每天治疗的病人中，发生的可能、很可能或一定与药物相关的，而且发生率高于安慰剂组的不良事件有：肌肉骨骼疼痛（该品4.1%，安慰剂2.5%）、便秘（3.1%，1.8%）、腹泻（3.1%，1.8%）、胀气（2.6%，0.5%）和头痛（2.6%，1.5%）。

在以上研究的2年延长期（治疗4和5年）中，该品10mg/天的总体安全性状况与有安慰剂对照的3年期间所观察到的相似。另外，由于任何临床不良反应而停用该品每天10mg的患者比例也与该研究的前3年相似。

注意事项

和其它二磷酸盐一样，该品可能对上消化道粘膜产生局部刺激。

在服用该品的病人中，已报告的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些不良事件而需住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用该品并就医。

在服用该品后躺卧、和/或不用一满杯水送服药物、和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，提供病人详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的（见[用法用量]）。

尽管在广泛的临床试验中未观察到胃和十二指肠溃疡危险性的增加，上市后却有极少量的报告，某些较为严重并伴有并发症。

因为该品对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史，如消化道溃疡或活动性胃肠道出血或消化道手术（除外幽门成形术）的病人。

为了便于将该品送至胃部从而降低对食管的刺激，应指导病人用一满杯水吞服药物，并且在至少30分钟内及在当天第一次进食之前不要躺卧。病人不应该咀嚼或吮吸药片，以防口咽部溃疡。应该特别指导病人在就寝前或清早起床前不要服用该品。应该告诉病人，若不遵医嘱就可能增加出现食管问题的危险性。应该告诉病人，如果发生食管疾病的症状（如吞咽困难或疼痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重），应该停服该品并请医生诊断治疗。

应当告诉病人，如果漏服了一次每周剂量，应当在记起后的早晨服用一片。不可在同一天服用两片，而应按其最初选择的日期计划，仍然每周服用一片。

肌酐清除率<35ml/min的病人，不推荐应用该品（见[用法用量]）。

除雌激素缺乏和老龄之外，还应考虑其它造成骨质疏松的原因。

在开始应用该品治疗之前，必须先纠正低钙血症（见[禁忌]）。其它影响矿物质代谢的异常（例如维生素D缺乏），也应该得到有效治疗。由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，因此可出现轻度的、无症状的血钙和磷酸盐下降，特别是使用糖皮质激素治疗的患者，可能他们的钙吸收减少。因此，使用糖皮质激素的患者保证摄入足够的钙和维生素D是很重要的。

第三节 阿仑膦酸钠片的临床研究

治疗绝经后妇女的骨质疏松症

对骨密度的影响

四项为期2年或3年的双盲、安慰剂对照的临床研究证明了每日服用本品10mg对绝经后妇女骨质疏松症的疗效。其中包括两项设计完全相同的多中心的、为期3年的研究；一项在美国进行，另一项在 15个国家进行，分别入选了478和516名患者。下图显示了3年时每日用本品10mg的患者相对于安慰剂治疗患者的腰椎、股骨颈和转子的骨密度平均增加百分数。

绝经后妇女骨质疏松治疗研究

每日服用本品10mg三年时骨密度增加在联合研究中，3年后用安慰剂治疗的患者的腰椎、股骨颈和转子的骨密度显著降低了0.65%至1.16%。而每个研究中每日服用本品10mg的患者各测定部位的骨密度均有相对于基线和安慰剂患者的极显著增加，同时，在两个研究中他们全身的骨密度也都有明显增加，这表明脊柱和髋部的骨质增加并非是以其他部位的骨质损失为代价的。骨密度的增加在3个月时已经很明显，并在整个3年期间持续增加而没有明显的平台期（见下图腰椎的结果）。在以上研究的两年延长期中，本品10mg/天治疗使腰椎及转子的骨密度持续增长（3-5年间的绝对增长为：腰椎0.94%;转子0.88%）。因而，本品能逆转骨质疏松症的进程。不论年龄、种族、基线骨转换率、肾功能以及各种常用药物应用，本品都有相似的疗效。

绝经后妇女骨质疏松治疗研究

每日本品10mg与安慰剂比较的时效

腰椎骨密度自基线的变化百分率 在另一研究中，本品每天10mg用药2年，患者的腰椎、股骨颈和转子以及全身的骨密度均相对于鼻内滴入鲑鱼降钙素每天100IU或安慰剂有显著性增加。

对于用本品每天10mg治疗1年或2年的绝经后骨质疏松患者，评价了终止治疗的影响。停药后，未见骨量进一步增加，也未见骨量丢失加快。这些数据表明，坚持本品10mg治疗必须每天连续进行，使骨量递增。

一项为期一年双盲多中心研究表明，本品每周一次70mg（N=519）与每天10mg(N=370)对绝经后骨质疏松的妇女的治疗作用是相当的。一年时腰椎BMD相对于基础值的平均增加，在每周一次70mg组为5.1%（4.8，5.4%；95%CI）；在每天10mg组为5.4%（5.0，5.8%；95%CI）。两治疗组在其它骨骼部位的BMD的增加也是相似的。这些资料显示，本品每周一次70mg在降低骨折发生率方面与每天10mg是同样有效的。

对骨折发生率的影响

为评价本品对脊椎骨折发生率的影响，将美国和多国研究结果进行联合分析，比较安慰剂与本品各剂量组（5mg或10mg治疗3年，或者用20mg治疗2年再用5mg治疗1年）的作用。本品治疗的患者发生一次或多次脊椎骨折的比例较安慰剂降低48%（3.2%比6.2%），并具有统计学意义和临床意义。总脊椎骨折降低得更明显（4.2比11.3/100名患者）。而且，由于骨折数量和严重程度的降低，用本品治疗的患者发生脊椎骨折时身高降低较少（5.9毫米比23.3毫米）。

另外，汇总五项安慰剂对照的2年或3年疗程美国和多国研究中剂量³2.5mg的数据（本品1012例,安慰剂590例）进行的分析表明，非脊椎骨折的发生率显著地降低了29%（本品9.0%比安慰剂12.6%）。与对脊椎骨折的影响类似，阿仑膦酸钠的这些治疗结果与所观察到的骨量增加相符。

骨折干预试验包括在绝经后妇女中进行的两项研究：一项为期三年，研究对象在入组时至少有一处脊椎压缩骨折；另一项为期四年，研究对象的骨量低但入组时没有脊椎骨折。

骨折干预试验：三年研究（病人在入组时至少有一处脊椎骨折）

这项随机、双盲、以安慰剂为对照的研究，纳入了2027个病人（本品，1022例；安慰剂，1005例）结果表明，在三年时，本品降低骨折发生率有显著的统计学意义和临床意义（如下表所示）。从上面五组骨质疏松治疗研究可以看出，髋和腕部骨折也呈现类似比例的下降。

骨折干预试验三年研究中，在入组时即有椎骨骨折的病人中，本品治疗能显著降低各种原因住院的发生率（25.0%对30.7%，降低20%），这种差别的出现至少部分与骨折发生率下降有关。

骨折干预试验：四年研究（病人骨量低，但入组时无椎骨骨折）

这项随机、双盲、以安慰剂为对照的实验，纳入了4432个病人（本品，2214例；安慰剂，2218例），其结果进一步表明了本品治疗可降低骨折发生率。这组研究的目的是纳入骨质疏松的妇女，即：研究对象的股骨颈BMD基线值较年轻成年妇女的平均值至少低两个标准差。但是，由于后来对股骨颈BMD正常值的修改，有31%的病人没能满足纳入标准，因而此项研究包括了骨质疏松和非骨质疏松妇女。下表列出了骨质疏松病人的研究结果。

对所有病人（包括没有骨质疏松的病人），骨折发生率下降情况如下：³1次疼痛性骨折下降14%（P=0.072）；³1次椎骨骨折下降44%（P=0.001）；³1次疼痛性椎骨骨折下降34%（P=0.178），髋部骨折下降21%（P=0.44）。在所有病人中，腕部骨折的发生率，本品组为3.7%；安慰剂组为3.2%（没有显著差异）。

骨折结果的一致性

在降低椎骨骨折发生率方面（本品比安慰剂），骨折干预试验（包括3年和4年两研究）结果与美国和国际多中心研究的结果一致（如上），其中80%的妇女在入组时没有椎骨骨折。在这些研究中，对至少有一处新椎骨骨折的妇女，本品治疗可使其所占比例降低约50%（其中，三年骨折干预试验组降低47%，P<0.001；四年骨折干预试验组降低44%，P=0.001；国际多中心组为48%，P=0.034）。另外，对有多处（两处或两处以上）新骨折的妇女，在国际多中心组以及三年骨折干预试验组中，经本品治疗后其所占比例下降约为90%。因此，无论病人先前有无椎骨骨折，本品均能降低椎骨骨折的发生率。

总的来说，这些结果一致表明，本品能有效地降低骨质疏松性骨折好发部位：椎骨和髋部骨折的发生率。

骨组织学

270名用本品每天1mg至20mg治疗一、二或三年的绝经后骨质疏松症患者的骨组织学检查表明，与安慰剂比较，治疗组出现了正常的骨矿化和结构，以及预期的骨转换率降低。结合长期给予阿仑膦酸钠的大鼠和狒狒所观察到的正常骨组织学和骨强度增加的结果表明，本品治疗期间形成的骨骼是正常的。

治疗男性骨质疏松症

一项为期两年的双盲、安慰剂对照的多中心临床研究证明了每日服用10mg本品对男性骨质疏松患者的疗效。这项研究共入选了241名年龄在21岁至87岁(平均63岁)的男性患者，每日服用本品10mg的患者两年后相对于安慰剂治疗患者的骨密度平均增加百分数如下：腰椎 5.3%，股骨颈2.6%，大转子3.1%和全身1.6%(所有P£0.001)。在这些男性患者中，每日服用本品10mg降低了新脊椎骨折(定量放射照相术检测)的发生率(本品与安慰剂分别为0.8%和 7.1%，P=0.017)，也减少了身高的降低(本品 与安慰剂身高降低分别为0.6毫米和2.4毫米，P=0.022)。不论年龄、、性腺功能、基线骨密度如何，本品都有效。这与绝经后妇女大规模的研究结果是一致的。 

 

免责申明：本文仅为中经纵横市场研究观点，不代表其他任何投资依据或执行标准等相关行为。如有其他问题，敬请来电垂询：4008099707。特此说明。