阿洛西林钠制备方法及适用范围的立项报告

第一节  阿洛西林钠的简介

阿洛西林钠 英文名：AzlocillinSodium 别名：阿乐欣、苯咪唑青霉素、康恩贝、叠氮西林。本品为白色至微灰黄色粉末，极易溶于水。水溶液透明，无色至灰黄色。（立项报告）

第二节 阿洛西林钠的制备方法

阿洛西林（azlocillin）是广谱半合成脲基类青霉素

[1]，对革兰阳性菌和阴性菌均有较强的抗菌活性，具有较高的临床应用价值。阿洛西林钠主要采用冻干法工艺进行工业化生产，由于溶媒法具有生产工艺产品纯度高，聚合物相对较少，患者过敏率低等特点，我们开展了溶媒法生产工艺的研究。Disselnkotter等

[2]报道的溶媒法制备方法是将阿洛西林用水润湿，溶解在DMF(二甲基甲酰胺）冰水浴中，几分钟内向溶液中滴加溶有异辛酸钠的乙醚甲醇混合液，降温至-20℃，加入相当于阿洛西林投料量40倍的乙醚和甲醇的混合溶液，使阿洛西林钠盐的细微颗粒沉淀析出，过滤后，沉淀用无水乙醚洗涤。该工艺使用大量的乙醚和甲醇，精馏回收困难，很难达到工业生产的安全、职业防护等要求，工业化生产成本较高。本文报道我们研究的一种新的溶媒法生产工艺。

阿洛西林钠盐制备工艺

⒈1溶媒的选择β内酰胺类抗生素酸转钠盐工艺（如氨苄西林钠等）通常为两步：第一步：将酸或“酸+有机胺反应成胺盐”溶于溶媒中；第二步：将成盐剂如异辛酸钠加入上述溶液中，使之发生反应沉淀结晶析出钠盐。参考上述工艺路线，我们首先选择合适的溶媒，使其满足：

⑴对阿洛西林或其胺盐有良好的溶解性；⑵对阿洛西林钠的溶解性应尽可能的小，以保证收率。为此我们对常规溶媒进行定性筛选试验，不同溶媒溶解性的比较结果见表1。由表1可见所试溶媒均不符合上述要求，因此通过两步成盐生成阿洛西林钠的思路不易实现。为此我们将阿洛西林直接与成盐剂反应成盐溶于可溶的溶剂表1不同溶媒溶解性的比较由表1可见，阿洛西林及阿洛西林钠在水中有较好的溶解性。有关文献资料[3，4]显示，浓度为1939mmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的条件下，50h的降解量不超过10%。试验结果显示，在pH75、低温（0～5℃）条件下2h内的降解量不超过5%，因此选用水作溶解反应溶媒，溶解温度控制在0～5℃。

⒈2成盐剂的选择分别比较氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠等几种成盐剂与阿洛西林在水中反应反应情况，结果显示，乙酸钠几乎不发生反应；氢氧化钠碱性强，反应溶液pH值偏高，易发黄变色，成品含量偏低，有关物质含量高，过程不易控制；异辛酸钠需将阿洛西林与异辛酸钠摩尔比提高至1∶15方可溶解，所得成品澄清度不稳定，一周后由初检时的025号变为不溶的乳浊液；碳酸氢钠反应速度较慢，但所得成品指标合格，稳定性也较好。因此选择碳酸氢钠做成盐剂。

⒈3溶解反应条件的筛选阿洛西林钠易溶于水，为保证收率须在保证阿洛西林与碳酸氢钠充分反应的前提下尽量减少水量，溶解反应条件比较的结果见表2。由表2可见，在实验条件4时溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此选择实验条件4作为溶解反应条件。

⒈4结晶溶媒的选择为使溶于水中的阿洛西林钠析出，针对表1所列溶媒（水与DMF除外）进行筛选。研究结果显示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液无晶体析出，加入乙醇和异丙醇后，成品收率低且质量指标偏低。我们针对丙酮、乙腈和二氯甲烷进行了试验，结果见表3。由表3可见，结晶过程选用丙酮与二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同时单独使用二氯甲烷时收率仅为2%，因此选择丙酮与二氯甲烷体积比为6∶1的混合溶媒为结晶溶媒。

⒈5结晶溶媒总量的确定本工艺主要是利用阿洛西林钠不溶于丙酮和二氯甲烷的性质，通过调节溶液的极性使阿洛西林钠结晶析出，因此结晶溶媒总量与成品收率必然相关。溶媒用量实验结果见表4。试验结果显示，随着溶媒量增大成品收率增加，当溶媒量达到水量的65倍时收率达到最大；但当溶媒量超过55倍时晶体开始变细，因此确定结晶用溶媒总量为溶解水量的60倍。

⒈6干燥条件的选择考察温度及干燥时间对成品水分及含量的影响，确定干燥条件为-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。

实验结果

预先将364g碳酸氢钠溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林与碳酸氢钠溶解比较试验实验条件实验内容(0～5℃）溶解反应情况旋光值（°）*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，搅拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，补入50ml丙酮溶清+1.64制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去33.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入10ml水与1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入20ml水与15min溶清+1.9050ml丙酮中制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去*将反应溶液过滤，以投入的阿洛西林折算，将反应液用水稀释成每1ml水中含10mg阿洛西林钠的溶液，参照中国药典2000版二部附录ⅥE中比旋检测方法检测。表3结晶溶媒的影响试验表4溶媒用量试验结果实验结果后降温至0～5℃之间备用。

于反应容器中加入50ml丙酮和20ml水，开始搅拌，降温至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林与溶液充分混匀后，用10min向混悬液中滴入上述预备的碳酸氢钠溶液，加完后快速搅拌直至溶液完全澄清。将上述溶液经02μm偏氟膜过滤，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗涤溶解用反应容器和滤膜，合并滤液。将滤液转入结晶用反应容器中，开始搅拌，室温下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完后提高搅拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完后搅拌10～30min，抽滤，用丙酮洗涤。真空烤箱75～85℃干燥8～10h，得到阿洛西林钠174g，重量收率87%。所得成品外观为白色粉末，水分在15%～20%之间，旋光+185°左右，相关物质中单个杂质小于等于20%，总杂质不超过35%，符合国家标准。

第三节 阿洛西林钠的应用范围及注意事项

该品的抗菌谱类似美洛西林钠。该品不耐金葡菌的青霉素酶和肠杆菌科细菌所产生的β—内酰胺酶。绿脓杆菌对该品的耐药性有时发展较快。氨基糖苷类与该品联合应用可加强对绿脓杆菌和其他一些革兰阴性菌的作用。

适应症

敏感的革兰阴性菌及阳性菌所致的各种感染，以及绿脓杆菌感染，包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃肠道、胆道、肾及输尿管、骨及软组织和生殖器官感染、妇科、产科感染、外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染。

用量用法

静注或静滴：2～4g/次，用输液溶解和稀释，每4小时1次。静注宜缓慢（5分钟以上）。成人4-6克/日，重症可增至10-16克/日，分2-4次静滴，儿童75毫克/公斤体重/日，分2-4次静滴，婴儿100毫克/公斤体重/日，分2-4次静滴。

阿洛西林钠注射剂

阿洛西林钠注射剂

轻度感染（如无合并症的尿道炎等）：每日100-125mg/kg，成人可按每次2g，每6小时一次。

中度感染：每日150—200mg/kg，成人可按每次3g，每6小时一次。

重度感染：每日225—300mg/kg，成人可按每次3g，每4小时一次或每次4g，每6小时一次。

肾功能受损者用量：肌酐清除率>30ml/min者按正常用量。10—30ml/min者：轻度感染按每次1．5g，每12小时一次；中度感染按每次1．5g，每8小时一次；重度感染按每次2g，每8小时一次。<10ml/min者；轻度感染按每次1．5g，每12小时一次；中度感染按每次2g，每12小时一次；重度感染按每次3g，每12小时一次。儿童用量酌减。

注意事项编辑

对青霉素过敏者禁用。具有变态反应素质的患者慎用。肾功能下降的病人，剂量要适当降低。

合格检查编辑

溶液的澄清度与颜色取5瓶，每瓶加水5ml（按标示量0.5g计算）溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（《中国药典1990年版》二部附录58页）比较，不得浓；如显色，与黄绿色或黄色3号标准比色液（《中国药典1990年版》二部附录57页第一法）比较，不得更深。水分取，照水分测定法（《中国药典1990年版》二部附录55页第一法）测定，含水分不得过2.5%。无菌取不少于2瓶，照阿洛西林钠项下的方法检查，应符合规定。酸碱度、异常毒性与热原照阿洛西林钠项下的方法检查，均应符合规定。其它应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典1990年版二部附录5页）。

不良反应编辑

①该品可致过敏性休克，用药前应作过敏试验。

②可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、食欲不振等，口服给药时较常见。其他尚有静脉炎。大剂量应用可出现神经系统反应，如抽搐、痉挛、神志不清。个别人氨基转移酶升高。

③尚可见药、药物热等过敏反应。少数人可发生白色念珠菌继发感染。

 

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