大环内酯的市场现状及应用范围的可行性研究

第一节  大环内酯的简介

大环内酯类抗生素是一类分子结构中具有12-16 碳内酯环的抗菌药物的总称，通过阻断50s 核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂。 主要用于治疗需氧革兰阳性球菌和阴性球菌、某些厌氧菌以及军团菌、支原体、衣原体等感染。但最近的研究表明大环内酯类抗生素除了抗菌作用外, 还具有其他广泛的药理作用。（可行性研究)

第二节  大环内酯的市场现状

大环内酯类抗生素是指14至16元大环内酯类抗生素（如红霉素类衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而实际上，广义的大环内酯类抗生素药物包括：14至16元大环内酯类抗生素、24元或31元大环内酯内酰胺类抗生素（如他克莫司tacorolimus和西罗莫司sirolimus，免疫抑制剂）、多烯大环内酯类抗生素（如两性霉素B和喷他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大环内酯类抗生素（非达霉素fidaxomycin，艰难梭菌感染治疗药物）等。

通常所说的大环内酯类抗生素是指链霉菌产生的广谱抗生素，具有基本的内酯环结构，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，尤其对支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体有较强的作用。按其内酯结构母核上含碳数目不同，可分为14元、15元和16元环大环内酯抗生素。上市的大环内酯抗生素主要分为三类，即红霉素类、麦迪霉素类和螺旋霉素类。红霉素及其（酯）衍生物（如琥乙红霉素、依托红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素）属于14元大环内酯类抗生素，但由红霉素衍生得到的阿奇霉素则为首个上市的15元氮杂大环内酯类（氮杂内酯类）抗生素，而麦迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物则属于16元大环内酯类。此外，国外新上市的酮内酯类（ketolides）产品泰利霉素（telithromycin） 也属于14元大环内酯类。

所谓的第一代大环内酯类抗生素，是指红霉素及其酯类衍生物，产品包括红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素碳酸乙酯、醋硬脂红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素等。第二代大环内酯类抗生素品种则包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素等。而第三代大环内酯类抗生素上市品种目前仅有泰利霉素。

红霉素是由红霉素链霉菌（Streptomyceserythreus）产生的大环内酯（macrolide）类抗菌素。对上呼吸道病原体如支原体、衣原体、嗜肺军团菌具有广谱抗菌活性，在超过四十年的时间内被广泛用于治疗上呼吸道感染。红霉素活性降低被认为是其6位氢氧根、9位羰基、8位氢相互作用的结果，故而在胃酸中不稳定，很快降解为无活性的副产物。这种酸不稳定性使红霉素失去了抗菌活性且生物利用度大为降低。因此，对这些位点的结构修饰、克服其酸不稳定性成为了19世纪八十年代的研究热点，由此第二代大环内酯类抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素和氟红霉素应运而生，并于上世纪九十年代相继上市，与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生索具有以下特点：

(1)对胃酸稳定，口服生物利用度高；

(2)血浆药物浓度、组织液及细胞内药物浓度高且持久；

(3)血浆半衰期延长，除罗他霉素、米欧卡霉素的半衰期与红霉索接近外，其余均较红霉素长，其中罗红霉素、阿奇霉素的血浆半衰期分别为8.4~15.5 h和48~72 h，使患者的依从性增强；

(4)所致的胃肠道不良反应也较轻。

第三节 大环内酯的应用范围

大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。现认为大环内酯类可结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA从mRNA的“A"位移向”P“位，使氨酰基tRNA不能结合到”A“位，选择抑制细菌蛋白质的合成；或与细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质结合，导致核糖体结构破坏，使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。由于大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同，当与这些药物合用时，可发生相互拮抗作用。

细菌对大环内酯类会产生耐药性，本类各药之间亦有不完全的交叉耐药。耐药通常由质粒编码，机制可能是：

①抗生素进入菌体量减少和外排增加，如革兰阴性菌可增强脂多糖外膜屏障作用，药物难以进入菌体；

②金黄色葡萄球菌外排泵作用增强，药物排出增加，或细菌产生了灭活大环内酯类的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；细菌改变了与抗生素结合的核蛋白体结合部位，使其结合能力下降。 [1] 

临床应用

1.在感染性疾病中的作用:最近的研究表明， 大环内酯类抗生素除了对球菌、厌氧菌、军团菌以及支原体、衣原体有效外，还可以用于治疗分枝杆菌（包括结核分枝杆菌和非典型分枝杆菌）、绿脓杆菌感染。有防止绿脓杆菌生物被膜形成的作用，与喹诺酮类药物联用有协同杀菌作用。2001 年美国胸科学会修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中的观点， 认为已往认为的繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂联用出现拮抗只是一种可能，临床资料表明二者联用有助于改善预后。

2.在呼吸系统中的应用：大环内酯类抗生素具有良好的组织穿透力， 在肺组织中的浓度可达血药浓度的数倍，而且组织半衰期也远远高于血清半衰期，因此在治疗G+ 、G -球菌及G+杆菌肺部感染时具有良好的临床效果， 而且由于其较高的细胞内药物浓度，为治疗肺部支原体、衣原体、军团菌感染的首选药物。

3.在心脑血管疾病中的应用:应用于心脑血管疾病二级预防：许多研究发现在动脉粥样硬化患者的粥样斑块中可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体，因此目前认为幽门螺杆菌和衣原体感染与冠心病密切相关。提示幽门螺杆菌感染为冠心病的危险因素。说明克拉霉素在这一类患者中有二级预防作用。 但大环内酯类药物在心脑血管疾病中的二级预防作用尚有待于进一步的研究。

4.在消化系统疾病中的应用：大环内酯类药物用于治疗消化性溃疡的研究已屡有报道，这种治疗作用与该类药物对幽门螺旋杆菌的抗菌活性有关。大环内酯类药物与制酸剂等药物联用能根除胃溃疡患者胃中的幽门螺旋杆菌， 现在已成为许多学者推荐的治疗方法。另外，许多研究表明大环内酯类抗生素还是一种胃蠕动素，能增加胃的排空， 可用于非溃疡性消化不良的治疗。红霉素长期静脉注射治疗胃轻瘫是一种切实可行、安全有效的方法。

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