阿立哌唑片发展现状及注意事项的可行性研究

第一节  阿立哌唑片的简介

阿立哌唑片，适应症为用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和6周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。（可行性研究）

第二节  阿立哌唑片的发展现状

一、据国外文献报道：

根据推测，阿立哌唑的活性主要源于母体药物—阿立哌唑，较小程度上是来自它的主要代谢物—脱氢阿立哌唑，后者显示了与母体药物相似的对D2受体的亲和力，血浆含量是母体药物暴露量的40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为75小时和94小时。给药14天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，两个参与代谢的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。

吸收

阿立哌唑片口服后吸收良好，血浆浓度在3～5小时内达到峰值，片剂的绝对口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，没有显著影响阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Tmax分别推迟了3小时和12小时。

分布

静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404 L或4.9 L/kg），表明在体内分布广泛。在治疗浓度时，99%以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者连续14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，剂量依赖性的D2受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。

代谢和消除

阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和N-脱烷基化。根据体外试验的结果，CYP3A4和CYP2D6参与脱氢化和羟基化，CYP3A4参与N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。在稳态时，其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑AUC的40%左右。

约8%的白种人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被分类为代谢低下者（PM），其它为代谢充分者（EM）。与EM比较，PM的阿立哌唑暴露量大约增加80%，活性代谢物暴露量大约减少30%。这导致PM的阿立哌唑总活性药物成分暴露高出EM约60%。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制剂，例如奎尼丁，可导致阿立哌唑血浆暴露量增加112%，因此需要进行剂量调整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分别约为75小时和146小时。阿立哌唑不抑制或诱导CYP2D6代谢途径。

口服单剂量[14C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约25%和55%的放射活性。1%以原药经尿液排出，18%以原药经粪便排出。

特殊人群

通常不需要根据患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能或肾功能调整阿立哌唑的剂量。阿立哌唑在特殊人群中的药代动力学如下：

肝功能低下

在一个以不同程度肝硬化（Child-Pugh分类A、B、C）的患者为对象的单剂量试验（阿立哌唑15mg）中，与健康受试者比较，轻度肝功能损害（HI）受试者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受试者增加了8%，重度HI受试者减少了20%。这些变化都不需要剂量调整。

肾功能低下

在严重肾功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（单剂量15mg）和脱氢阿立哌唑的Cmax分别增加36%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脱氢阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原药和脱氢阿立哌唑的肾脏排泄量小于给药量的1%。对于肾功能低下的受试者，不需要剂量调整。

老年患者

在正式单剂量（阿立哌唑15mg）药代动力学研究中，老年（≥65岁）受试者比较低年龄受试者（18～64岁）的阿立哌唑清除率低20%。但在精神分裂症患者的人口药代动力学分析中没有发现年龄差异。同样，老年患者多剂量给药后的药代动力学与青年健康受试者的相似。不建议对老年患者调整剂量。

性别

女性受试者的阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受试者的高30%～40%，女性受试者的阿立哌唑表观口服清除率相对降低。但这些差异在很大程度上可以解释为男女体重差异（25%）。不推荐因性别差异调整剂量。

种族

虽然没有对种族因素进行专门的药代动力学研究，但阿立哌唑人口药代动力学评价并没有显示具有临床意义的种族差异。不需要因种族差异调整剂量。

吸烟状态

根据用人肝脏酶进行的体外试验结果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不参与直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸烟不会影响阿立哌唑的药代动力学。与这些体外试验结果一致，群体药代动力学评价未显示吸烟者和非吸烟者之间存在显著的药代动力学差异。不需要因吸烟状况调整剂量。

二、据国内研究资料报道：

在健康中国人体内的单次及多次药代动力学研究结果显示，阿立哌唑在10mg到30mg的剂量范围内，AUC0-t和Cmax与剂量呈线性比例关系。片剂口服后吸收迅速，血药浓度在2～5小时内达到峰值，消除半衰期为63~75小时。阿立哌唑及其代谢物在受试者体内有蓄积，连续给药的情况下约需14天左右达到稳态血药浓度，达稳态后的血药浓度约为单次给药后血药浓度峰值的5～6倍。

第三节 阿立哌唑片的作用机制

体征和症状（EPS）。鉴别诊断时另一个重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药源性发热和原发性中枢神经系统疾病。

NMS的处理应包括：1）立即停止抗精神病药和其它当前非必须的治疗药物；2）加强对症治疗和医学监测；3）治疗伴随的有特定治疗方法的严重内科问题。对于无并发症的NMS，目前没有普遍认同的特定药物治疗方案。

如果患者从NMS中恢复后仍需要抗精神病药治疗，应慎重考虑药物疗法再次引发NMS的可能性。应密切监测患者，因为有NMS复发的报道。

9. 迟发性运动障碍

在抗精神病药治疗的患者中，可能会发生不可逆的无意识性运动障碍综合征。尽管该综合征在老年人（尤其是老年女性）中的发生率最高，但不可能在抗精神病治疗初期仅依据流行病学估计来预测哪些患者可能会发生该综合征。不清楚抗精神病药在引起迟发性运动障碍作用方面是否存在差异。

已经确定，随着治疗疗程的延长，以及患者服用抗精神病药的总累计剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变成不可逆的可能性也增大。然而，在低剂量抗精神病药短暂治疗之后也可能会发生该综合征，但一般很少见。

尽管该综合征在停止抗精神病治疗后会部分或完全缓解，但目前对确诊为迟发性运动障碍的病例没有已知的治疗方案。然而，抗精神病治疗本身可能抑制（或部分抑制）这一综合征的体征和症状，从而可能掩盖病程的发展。还不清楚症状抑制对综合征的长期病程是否有影响。

基于上述考虑，应用阿立哌唑时应采用一种使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式。对于罹患慢性疾病的患者，进行长期抗精神病治疗应有所保留，这些患者包括：（1）已知用抗精神病药治疗有效，（2）可供选择的等效、但潜在伤害性更小的治疗不能获得或不适合。在需要长期治疗的患者中，应寻求能达到满意疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间。应定期重新评估连续治疗的必要性。

如果阿立哌唑治疗患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，某些患者尽管存在这一综合征，可能还是需要用阿立哌唑治疗。

10. 痴呆相关老年痴呆精神病患者的脑血管不良事件，包括脑卒中

在痴呆相关精神病的安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑治疗老年患者（平均年龄：84岁；年龄范围：78～88岁）的脑血管不良事件（如脑卒中、短暂性缺血发作），包括死亡的发生率升高。固定剂量的试验结果显示，阿立哌唑治疗患者中，脑血管不良事件与药物之间存在具有统计学意义的剂量—反应关系。阿立哌唑不能用于痴呆相关精神病患者的治疗。

11. 高血糖和糖尿病

有报道显示，在非典型抗精神病药治疗的患者中，一些病例高血糖十分严重并伴随酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡。阿立哌唑治疗患者几乎没有高血糖的报道，尽管很少患者曾用阿立哌唑治疗，但不清楚这些十分有限的经验是否是这种报道很少的唯一原因。评估非典型抗精神病药的使用和血糖异常之间的关系十分复杂，原因在于精神分裂症患者中糖尿病背景的风险可能增加以及普通人群中糖尿病的发生率升高。在这些混淆因素的干扰下，非典型抗精神病药的使用和高血糖相关不良事件之间的关系更是完全无法弄清。然而，不包括阿立哌唑的流行病学研究提示，在这些研究中用非典型抗精神病药治疗的患者，治疗中出现高血糖相关不良事件的风险增加。因为在进行这些研究时阿立哌唑还未上市，所以不清楚阿立哌唑是否与这种风险增加相关。在非典型抗精神病药治疗的患者中，没有明确的高血糖相关不良事件风险评估值可以利用。

对于开始非典型抗精神病药治疗时有糖尿病明确诊断的患者，应定期监测其血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者应在开始非典型抗精神病药治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖测试。应监测非典型抗精神病药治疗的任何患者的高血糖症状，包括口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应接受空腹血糖测试。在某些病例中，当停止非典型抗精神病药治疗时，高血糖就会自行消失；然而，某些患者尽管停用了可疑药物仍需继续降糖治疗。

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