氟康唑作用及注意事项的可行性研究

第一节  氟康唑注的简介

氟康唑注射液，适应症为在明确培养结果及其它实验室检查结果之前可开始进行治疗；但是，一旦获得上述结果，应相应调整抗感染治疗方案。1.系统性念珠菌病包括念珠菌血症，播散性念珠菌病和其它类型的侵入性念珠菌感染，侵入性感染包括腹膜、心内膜、眼、肺和尿路感染。可用于恶性肿瘤。重症监护患者。接受细胞毒或免疫抑制治疗，或有其它易感因素的念珠菌感染患者。2.隐球菌病包括隐球菌脑膜炎和其它部位的隐球菌感染（如肺部、皮肤）。可用于免疫功能正常的患者，艾滋病患者及器官移植或其它原因引起免疫功能抑制的患者。氟康唑可用于艾滋病患者隐球菌病的维持和治疗，以防止其复发。3.粘膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支气管肺部感染，念珠菌菌尿症，皮肤粘膜和口腔慢性萎缩性念珠菌病（牙托性口疮）。可用于机体防御功能正常者和免疫功能缺陷患者的治疗。可用于防止艾滋病患者口咽部念珠菌病的复发。4.经细胞毒化疗或放疗后恶性肿瘤易感者的真菌感染的预防。5.免疫功能正常者的地方性深部真菌病，球孢子菌病，类球孢子菌病，孢子丝菌病和组织胞桨菌病。（可行性研究）

第二节  氟康唑作用及原理

在明确培养结果及其它实验室检查结果之前可开始进行治疗；但是，一旦获得上述结果，应相应调整抗感染治疗方案。

1.系统性念珠菌病包括念珠菌血症，播散性念珠菌病和其它类型的侵入性念珠菌感染，侵入性感染包括腹膜、心内膜、眼、肺和尿路感染。可用于恶性肿瘤。重症监护患者。接受细胞毒或免疫抑制治疗，或有其它易感因素的念珠菌感染患者。

2.隐球菌病包括隐球菌脑膜炎和其它部位的隐球菌感染（如肺部、皮肤）。可用于免疫功能正常的患者，艾滋病患者及器官移植或其它原因引起免疫功能抑制的患者。氟康唑可用于艾滋病患者隐球菌病的维持和治疗，以防止其复发。

3.粘膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支气管肺部感染，念珠菌菌尿症，皮肤粘膜和口腔慢性萎缩性念珠菌病（牙托性口疮）。可用于机体防御功能正常者和免疫功能缺陷患者的治疗。可用于防止艾滋病患者口咽部念珠菌病的复发。

4.经细胞毒化疗或放疗后恶性肿瘤易感者的真菌感染的预防。

5.免疫功能正常者的地方性深部真菌病，球孢子菌病，类球孢子菌病，孢子丝菌病和组织胞桨菌病。

药理毒理

药效学特性

氟康唑是一种新型的三唑类抗真菌药之一，它是真菌甾醇合成的强效、特异性抑制剂。

口服和静脉注射氟康唑对各种真菌感染动物模型有效。已证实氟康唑对条件致病真菌引起的感染有效，如念珠菌属感染，包括免疫缺陷动物的系统性念珠菌病；新型隐球菌感染，包括颅内感染；小孢子菌属和毛癣菌属感染。氟康唑还对地方性真菌病动物模型有效，包括皮炎芽生菌感染；粗球孢子菌感染，包括颅内感染；荚膜组织胞浆菌等在正常动物和免疫功能抑制动物中引起的感染。

有报道，发生非白念珠菌念珠菌属二重染时，由于念珠菌性（如克柔念珠菌）通常对氟康唑不敏感，对这些病例需采用其它抗真菌治疗方案。

氟康唑对真菌的细胞色素P-450依赖酶具有高度特异性。氟康唑每日50毫克，连用28天，对男性的血浆睾丸酮浓度或育龄妇女的血浆类固醇浓度无影响。氟康唑每日200至400毫克，对男性健康志愿者的内源性类固醇水平或促肾上腺皮质激素刺激效应无明显影响。与安替比林药物相互作用的研究表明，单剂量或多剂量使用氟康唑50毫克不影响安替比林的体内代谢。

临床前安全性资料

致癌作用：小鼠和大鼠分别按2.5、5或10毫克/公斤体重/日剂量（约为人体推荐剂量的2-7倍）口服氟康唑24个月，提示氟康唑无致癌作用。雄性大鼠接受5和10毫克/公斤体重/日氟康唑治疗后，其肝细胞腺瘤发生率升高。

致畸作用：无论有代谢活性或无代谢活性的氟康唑，对4株鼠伤寒沙门菌和小鼠淋巴瘤L5178Y系统致畸试验的结果均为阴性。体内细胞遗传学研究（豚鼠骨髓细胞，随后口服氟康唑）和体外研究（人体淋巴细胞暴露在浓度为1000微克/毫升的氟康唑中）的结果显示，氟康唑无致染色体突变作用。

对生育力的损害：虽然口服氟康唑20毫克/公斤体重可轻度延迟大鼠的分娩过程，但雄性和雌性大鼠分别接受口服氟康唑5、10或20毫克/公斤体重/日剂量治疗，或每日胃肠外给予5、25或75毫克/公斤体重治疗，本品不影响其生育力。在大鼠围产期静脉注射氟康唑5、20和40毫克/公斤体重的研究中观察到，一些雌鼠接受20毫克/公斤体重（接近人体推荐剂量的5-15倍）和40毫克/公斤体重后出现难产和延迟分娩，而在接受5毫克/公斤体重后则未发生上述情况。在这些剂量下，分娩的紊乱可表现为死胎数量轻度增加和存活新生鼠数量减少。大剂量氟康唑对大鼠分娩的影响与其对该种群特异性的降低雌激素水平的特性有关。在接受氟康唑治疗的妇女中尚未观察到这种激素水平的变化（参见药效学特性）。

药代动力学

氟康唑静脉注射与口服的药代动力学特性相似。氟康唑口服吸收良好，且血浆浓度（和系统生物利用度）可达同剂量药物静脉给药后浓度的90%以上。口服吸收不受进食影响。禁食条件下，服用氟康唑后0.5-1.5小时血浆浓度达峰值，血浆消除半衰期接近30小时。血浆浓度与给药剂量成正比。氟康唑每日一次给药4-5天后，可达到其稳态浓度的90%。

给予氟康唑饱和剂量（第一天），即相当于每日常规剂量的2倍后，其血浆浓度可在第二天接近其稳态浓度的90%。表观分布容积接近体内水分总量。氟康唑的血浆蛋白结合率低(11-12%)。

研究显示，氟康唑能够很好地渗透到各种体液中。氟康唑在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近。在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑浓度约为同时间血浆浓度的80%。

氟康唑在皮肤角质层、表皮真皮层和分泌的汗液中可达到高浓度，甚至超过其血清浓度。氟康唑可在角质层中蓄积。氟康唑50毫克，每日一次，用药12天后，其浓度为73微克/克，停药7天后，其浓度仍为5.8微克/克。氟康唑150毫克，每周一次，用药第7天，药物在角质层中的浓度为23.4微克/克，第二次服药7天后，药物浓度仍达7.1微克/克。

氟康唑150毫克，每周一次，连用4个月后，在正常人和患者指甲中的浓度分别为4.05微克/克和1.8微克/克；并且在治疗结束6个月后仍可在指甲中检测到氟康唑。

氟康唑的主要排泄途径为肾脏，接近80%剂量的药物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比。未发现血循环中有氟康唑的代谢产物。

氟康唑的血浆消除半衰期长，因此可用单剂量治疗阴道念珠菌病，每日一次和每周用药治疗其它适应症。

一项研究比较了氟康唑两种制剂单剂量服用100毫克后的唾液及血药浓度，即口服胶囊及混悬液含漱并在口腔内保留2分钟吞服。在氟康唑混悬液摄入后5分钟可观察到药物在唾液中达到峰浓度，此浓度超过氟康唑胶囊口服后4小时药物在唾液中所达到峰浓度的182倍。约4小时后，服用两种制剂者唾液中氟康唑的浓度相近。氟康唑混悬液在唾液中的平均药时曲线下面积（AUC0-96）明显超过胶囊。从唾液和血浆的药代动力学参数来看，两种剂型的药物消除率无明显不同。

第三节 氟康唑的注意事项

肝功能不全患者应慎用氟康唑。

偶有患者在使用氟康唑后出现严重肝毒性，包括致死性肝毒性，主要发生在有严重基础疾病或情况者。尚未观察到患者使用氟康唑后出现的肝毒性与其每日用药量、疗程、性别和年龄有关。停用氟康唑后，其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用过程中肝功能异常的患者，应密切监查患者有无更严重肝损害发生。如患者的临床症状和体征提示出现了与使用氟康唑可能相关的肝损害，应停用氟康唑。氟康唑治疗过程中，偶有患者出现剥脱性皮肤反应，如斯一约综合征及中毒性表皮坏死溶解等。艾滋病患者更易对多种药物发生严重的皮肤反应。如在浅部真菌感染患者服用氟康唑后出现皮疹，应停药。如侵入性/系统性真菌感染患者出现了皮疹，应对其严密监查，一旦出现大泡性损害或多形性红斑，应立即停用氟康唑。

服用氟康唑（每日剂量〈400毫克）的患者同时应用特非那定时应予以严密监查（参见【药物相互作用】）。

与其它唑类抗真菌药相仿，偶有患者服用氟康唑后发生过敏的报道。

某些唑类抗真菌药包括氟康唑，与心电图中QT间期延长有关。对使用氟康唑的患者进行上市后安全性监测发现，极少数病例报道有QT间期延长和尖端扭转型室速。这些报道包括伴有多种复杂的危险因素（如：器质性心脏病、电解质紊乱及可能导致上述情况的合并用药）的危重病例。

已有潜在引起心律失常病情的患者，应慎用氟康唑。

肾功能不全患者应慎用氟康唑。

氟康唑为CYP2C9 的强效抑制剂和CYP3A4 的中效抑制剂。使用氟康唑治疗的患者，如同时使用经CYP2C9 及CYP3A4 代谢且治疗窗较窄的药物时需密切监测（ 参见【药物相互作用】）。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期用药

针对数百名孕妇的资料显示， 妊娠前三个月应用氟康唑单剂或重复给药， 剂量低于每天200 mg 时， 未对胎儿造成不良影响。

有报道患球孢子菌病的母亲接受了大剂量氟康唑（ 每日400 至800 毫克） 3个月或超过3 个月的治疗后， 婴儿出现了多处先天性异常。这些异常是否与使用氟康唑有关尚不清楚。对动物胎仔的不良反应只有在大剂量用药并产生母体毒性时才能发生。氟康唑剂量为5 或10 毫克/公斤体重时对动物胎仔无影响； 在剂量为25 和50 毫克/公斤体重或更高剂量时，可观察到胎仔解剖学变异（多肋，肾盂扩张）及骨化延迟。在剂量为80 毫克/公斤体重（ 约为人体推荐剂量的20-60 倍）至320 毫克/公斤体重范围时，可引起大鼠胚胎致死数增加并引起胎仔异常，其中包括波状肋、腭裂和面颅骨骨化异常。这些作用与大鼠雌激素合成受到抑制有关，而且可能是已知的雌激素水平降低对怀孕、器官形成和分娩过程的影响所致。

除非患者患有严重的、甚至威胁生命的真菌感染， 并且预期治疗的益处超过对胎儿潜在的危害时， 可考虑使用氟康唑， 否则妊娠妇女应避免使用本品。

哺乳期用药

氟康唑在乳汁中的浓度与其血浆浓度相似，因此不推荐哺乳期妇女使用本品。

儿童用药

与成人感染相似，疗程应根据治疗后的临床和真菌学反应而确定。儿童每日最高剂量不应超过成人每日最高剂量。氟康唑应每日一次给药。

粘膜念珠菌病，氟康唑每日推荐剂量为3 毫克/公斤体重。为能更迅速的达到稳态浓度， 第一天可给予6 毫克/公斤体重饱和剂量。

系统性念珠菌病和隐球菌感染， 根据疾病的严重程度， 每日推荐剂量为6 至12 毫克/公斤体重。

防止艾滋病患儿隐球菌脑膜炎复发：氟康唑推荐剂量6 mg/kg，每日一次。

为防止免疫功能缺陷患儿经细胞毒化疗或放疗出现中性粒细胞减少后发生真菌感染的危险， 根据中性粒细胞减少的严重程度和时间长短，氟康唑的剂量应为每日3-12 毫克/公斤体重（ 参见【用法用量】中成人用药部分， 对肾功能受损的患儿参见肾功能受损患者用药部分）。

年龄不大于4 周患儿用药

氟康唑自新生儿体内排出缓慢。不大于2 周的患儿剂量可按年长小儿， 但应每72 小时给药一次。出生后3-4 周的患儿，给予相同剂量，每48 小时给药一次。

 

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